急性肝损伤的动物模型建立（基于SWE测量的肝硬度值可用于肝癌靶免治疗的预后预测）

既往研究表明，肝脏硬度值可作为索拉非尼治疗晚期HCC预后预测的重要因素。然而，目前尚无SWE在预测PD-1/PD-L1抑制剂，及PD-1/PD-L1抑制剂联合靶向治疗晚期HCC患者疗效价值的相关报道。近日，南方医科大学南方医院肝脏肿瘤中心陈锦章教授团队通过设计临床队列，报道了SWE在预测靶免联合治疗疗效中的临床应用价值。在纳入的133例患者中，共有37例患者评估PD。

陈锦章教授团队：基于SWE测量的肝硬度值可用于肝癌靶免治疗的预后预测

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编者按：随着以阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（简称“T A”）为代表的靶免联合方案的成功，肝细胞癌（HCC）系统治疗正式步入免疫联合时代。然而，越来越多的临床研究证实，靶免联合治疗晚期HCC的客观缓解率（ORR）仍不尽如人意（约30%），如何进一步筛选优势人群、实现更精准的治疗是目前亟需解决的热点和难点。

既往研究表明，肝脏硬度值可作为索拉非尼治疗晚期HCC预后预测的重要因素。其中，剪切波弹性成像技术（SWE）在HCC肝纤维化诊断、预后预测中发挥了重要作用，较其他无创肝纤维化评估指标，SWE更适用于检测HCC患者的肝脏硬度值。然而，目前尚无SWE在预测PD-1/PD-L1抑制剂，及PD-1/PD-L1抑制剂联合靶向治疗晚期HCC患者疗效价值的相关报道。

近日，南方医科大学南方医院肝脏肿瘤中心陈锦章教授团队通过设计临床队列，报道了SWE在预测靶免联合治疗疗效中的临床应用价值。该项研究成果于2022年6月9日在Frontiers in immunology杂志（JCR 2区，IF：8.786 ）发表。

（文章发表封图）

研究方法

研究纳入2020年1月至2021年6月期间，南方医科大学南方医院和中山大学第一附属医院共133例既往未行局部治疗的HCC患者（图1），按7:3构建内部训练队列（n=93）和外部验证队列（n=40）。所有患者在靶免治疗前采用SWE分别检测肿瘤硬度值（简称T-S）和邻近正常肝组织硬度值（简称N-S），采用mRECIST标准进行疗效评估。应用单因素和多因素logistic回归分析找出预测肿瘤进展（PD）的独立预测因素，并构建疗效预测模型；通过RNA测序、免疫组化等手段探索相关分子机制。

图1. 研究设计流程图

研究结果

南方医院的93例患者纳入内部训练队列，中大一附院的40例患者纳入外部验证队列，其中BCLC C期患者分别为77.4%和72.5%。在训练队列中，T-S和N-S分别为17.70±7.78 kPa和13.96±8.26 kPa，在验证队列中分别为16.87±6.68 kPa和15.16±8.44 kPa。在纳入的133例患者中，共有37例患者评估PD。

单因素和多因素logistic回归分析表明，白蛋白-胆红素（ALBI）分级和T-S值可作为PD的独立预测因素，并通过ROC曲线验证了T-S值预测PD的特异性和灵敏度，并计算出当T-S值的最佳临界值为19.53 kPa。

研究者通过构建Nomogram进一步验证了基于SWE测量的T-S值在预测HCC靶免治疗疗效中的作用（图2）。研究者还针对5例高T-S值和4例低T-S值的肿瘤组织进行了RNA测序，进一步探索了与T-S值相关的肿瘤生物学及免疫学特征。结果表明，高T-S值的肿瘤组织中高表达基因主要集中在代谢通路，而低T-S值的肿瘤组织则主要集中在DNA损伤修复通路（图3）；此外，相较于低T-S值的肿瘤组织，高T-S值的肿瘤组织中免疫细胞浸润更少，组蛋白去乙酰化酶通路抑制剂可能成为提高靶免治疗的潜在手段。

图2. 构建预测模型（A）并进行验证（B）

图3. 利用临床组织进行转录组学测序及生信分析

研究结论

该项研究表明，在靶免治疗前采用SWE检测的T-S值可能成为一种预测靶免治疗疗效的便捷工具，可用于筛选靶免联合治疗的优势人群，以优化晚期HCC的治疗。

相关展望

研究者目前正在开展进一步的前瞻性队列研究，以期在SWE检测的肿瘤硬度值基础上，通过结合不同的生物标志物（如CfDNA、影像组学、外泌体及其他细胞因子等），进一步构建更为精准、临床可及性更强的靶免治疗预测工具，以期为晚期HCC患者带来更长的生存时间及更高的缓解率。

通讯作者

陈锦章

教授南方医科大学南方医院肝脏肿瘤中心医学博士副主任医师硕士生导师

广东省基层医药学会肝癌防治专委会副主任委员

广东省药学会肝胆肿瘤多学科综合治疗专委会副主任委员

广东省器官医学与技术学会肿瘤介入专业委员会副主任委员