可逆的官能团复分解反应本文来自微信公众号：X-MOLNews芳基腈和芳基硫醚广泛存在于生物活性分子中，如药物分子、香料以及农用化学品等不仅如此，这两个官能团还可以作为导向基来辅助芳烃的官能团化反应，而且两者能起到互补作用比。
芳基腈和芳基硫醚广泛存在于生物活性分子中，如药物分子、香料以及农用化学品等。不仅如此，这两个官能团还可以作为导向基来辅助芳烃的官能团化反应，而且两者能起到互补作用。比如，氰基是吸电子取代基，使得芳烃的亲电取代反应发生在间位；而硫醚是电中性取代基，反应通常发生在对位。除此之外，它们还是不错的反应前体，譬如氰基可转化成羧酸、酮和胺，硫醚可进一步衍生化为其它含硫化合物（图1A）。然而，传统合成芳基腈和芳基硫醚的方法是从芳基卤代物和氰化盐/硫醇出发（图1B），但碍于氰化物和硫醇毒性较大且不易储备，研究者们便开始寻找新的反应源，如甲腈、丁腈、苄基芳基硫醚等（图1C）。尽管这些方法更安全实用，但是产物和原料之间的转化是不可逆的，也就是说，仍然没有挣脱出传统交叉偶联反应的桎梏。
2018年，苏黎世联邦理工学院的Bill Morandi教授课题组报道了酰氯和芳基碘化物的可逆复分解反应（Nat. Chem., 2018, 10, 1016−1022）。在此基础上，作者设想能否发展一种高效实用的催化体系来实现不同类型官能团（如氰基和硫醚）的复分解反应？近日，他们发展了Ni(COD)2/dcype催化体系，实现了芳基腈和芳基硫醚中氰基和硫醚基团的复分解反应（图1D）。该反应无需引入酸或碱，也无需使用氰化物和硫醇，具有不错的底物普适性，而且还具有可逆性，能够有效控制反应平衡移动的方向。相关结果发表在J. Am. Chem. Soc.上。
首先，作者分析了该反应面临的两个挑战。第一，反应需要在同一催化体系中完成两个不同底物的可逆性氧化加成；第二，官能团相互转移的过程必须在动力学上有利。鉴于已有报道证明金属镍物种可以活化C-CN键和C-SR键，所以作者采用Ni(COD)2为预催化剂、4-甲基苯甲腈和苯甲硫醚为反应底物，筛选了一系列配体，最终发现1,2-双(二环己基磷基)-乙烷(dcype)作配体时，反应能监测到痕量的4-甲基苯甲硫醚和苯甲腈。经过一系列筛选后，作者确定了最有效的反应条件：10 mol % Ni(COD)2、15 mol % dcype、邻二甲苯作溶剂于140 ℃下反应24 h，反应能够达到平衡（即正向和逆向的产物分布一样）。
图1. 研究背景和本文工作。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
在最优条件下，作者考察了不同的氰基给体，试图找到最合适的条件来促使这个可逆的、热力学控制的反应平衡向产物（Ar−CN）方向移动。他们认为电性不匹配是该反应潜在的驱动力。对于电中性和富电性的芳基硫醚，2当量4-氰基苯甲酸甲酯（donorA）就足以高收率地完成目标转化；而对于缺电子的芳基硫醚，反应则采用2当量1，4-二氰基苯（donor B）。在此基础上，作者考察了底物的普适性（图2），结果显示一系列苯甲硫醚衍生物都能很好地完成反应。例如，电中性和富电性的底物（3a-3i）都能以良好到优异的收率（56-94%）得到产物。特别是含有香茅醇结构片段的醚也能以76%的收率得到产物（3j），尽管底物上带有可能通过配位作用使催化剂失活的烯基。邻位取代的芳基硫醚也能兼容该反应，分别以56%和85%的收率得到产物（3k、3l）。随后，作者换用1,4-二氰基苯（donor B），研究了缺电子苯甲硫醚类底物的反应情况。结果显示该反应能很好地耐受多种吸电子基团，如氟原子（3m）、酰胺（3n）、酮（3o）、酯（3p）和砜（3q）。双环化合物（如2-萘甲硫醚（3r）、1-萘甲硫醚（3s））都能顺利地参与反应，收率分别为88%、37%。此外，作者还研究了该反应对其它常见官能团的兼容性，如缩醛（3t）、苄基保护的酰胺（3u）、乙烯基（3v）、频哪醇硼酸酯（3w）、邻苯二甲酰亚胺保护的胺（3x）以及多种杂环化合物（3y-3ag），且收率中等至优异（40-95%）。最后，作者选取了几个市售分子，并利用该方法学分别对它们进行了后期衍生化，发现它们的反应活性都不错，具体包括光引发剂MMMP（3ah）、用于治疗睡眠症的赛诺菲（3ai）、COX-2抑制剂西乐葆（3aj）、硫利达嗪（3ak）、用于治疗乳腺癌的来曲唑（3al）以及δ-生育酚（3am）。
图2. 底物研究之一。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
接下来，作者开始研究上述反应的逆反应，即从芳基腈到芳基硫醚的转化（图3）。他们发现，4-甲氧基苯甲硫醚（donor C）和4-吗啉苯甲硫醚（donor D）都是合适的甲硫基给体。这是因为两者均为富电子基团，所以热力学上倾向于给出甲硫基。值得注意的是，该逆反应同样具有很好的官能团耐受性。例如烷基（4a）、三氟甲基（4b）、二氟（4c）、砜（4d）、酰胺（4e）、酮（4f）、酯基（4g）和氰基（4h）取代的苯甲硫醚以及杂芳环硫醚（4i-4l）都能以较低至定量的收率（26-99%）得到目标产物。不仅如此，薄荷醇（4n）、含氟片段（4p）、脯氨酸（4q）以及胆固醇（4r）类衍生物都是可行的反应底物。值得一提的是，带有烷基腈结构的苯甲腈类底物（4o）也能很好地完成反应，这说明体系中如果没有Lewis酸，烷基腈中的C-CN键不会被金属镍活化。随后，作者考察了烷基硫醚的底物范围，结果显示将donor C中甲硫基上的甲基换成乙基（4s）、烷基腈（4t）、烷基三氟甲基（4u）以及氮杂环丁烷（4v）时，都能以中等至优异的收率（41-96%）得到新的芳基硫醚化合物。最后，作者也选择了一些市售分子及其衍生物，并测试了它们的反应活性。譬如，反应能以不错的收率（62-95%）得到丙磺舒（4w）和法倔唑（4x）衍生物以及光引发剂NMPP（4y）。
图3. 底物研究之二。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
为了展示该方法学的实用性，作者做了几项与它相关的合成应用研究。联芳基底物（5a）由一个氰基取代的吸电子吡啶环和一个甲氧基取代的富电子苯甲硫醚环组成，作者首先在最优条件下测试了该底物的反应活性，结果显示除了起始原料外，还得到三个官能团交换的新产物。这为苯甲腈和苯甲硫醚类化合物的发散性衍生化实验提供了参考。接着，作者考察了氰基和甲硫基的电子效应以及它们对Friedel−Crafts酰基化反应的影响。他们原本打算从3-甲基苯甲腈出发通过Friedel−Crafts酰基化反应合成6b，结果没有监测到产物的生成。于是，他们选择先将3-甲基苯甲硫醚和丁酰氯、三氯化铝进行反应，以63%的分离收率得到化合物6a，后者再经过与氰基的官能团复分解反应，以71%的收率得到6b。最后，作者根据氰基和硫醚所具有的正交化学反应性（即氰基可耐受氧化条件，硫醚可耐受还原条件），设计了官能团保护的合成路线，初步展示了该反应在目标导向的合成上具有一定的应用前景。具体如下：1,4-二氰基苯若直接与四氢铝锂反应，会过度还原，无法得到化合物7b；若先将它进行官能团交换再还原后保护得到7a，后者接着进行官能团逆交换和去保护便能以37%的总收率得到7b。同样，1,4-双甲硫基苯若直接与m-CPBA反应，会发生过度氧化；若是先对其进行官能团交换将其中一个甲硫基转化成氰基，得到的8a再发生氧化生成8b，后者接着进行官能团逆交换，便能将氰基重新转化成甲硫基，以47%的总收率得到目标产物8c。
图4.合成应用。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
总结
Bill Morandi教授团队发展了镍催化的芳基腈和芳基硫醚之间的官能团复分解反应，避免了有毒氰化物或硫醇试剂的使用。该方法学具有优秀的底物普适性和可观的实用价值，一方面为芳基腈和芳基硫醚的合成提供了新策略，另一方面可根据氰基和硫醚基团的反应性差异进行相互的官能团切换，以便对芳环进行后续修饰。当然，若是能对反应机制做更加深入的探究和说明，这项研究会更富有前瞻性和启示意义。
Nickel-Catalyzed Reversible Functional Group Metathesis between Aryl Nitriles and Aryl Thioethers
Tristan Delcaillau, Philip Boehm, Bill Morandi
J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 3723–3728, DOI: 10.1021/jacs.1c00529
导师介绍
Bill Morandi
https://www.x-mol.com/university/faculty/53919
