然而由于各种原因，三好长庆没有对领地上的旧势力进行清理和改造。不过鉴于三好长庆是一代枭雄，松永久秀很难把三好长庆变成傀儡。然而松永久秀终究不是三好长庆，他的专权引起了以三好三人众为代表的三好家其它派系的强烈不满，三好家的内战一触即发。足利义辉死后，三好家的大规模内战随即爆发，三好家在近畿的统治全面崩溃。无力抵抗织田信长七万上洛大军的三好家只得全面退出近畿，将“天下人”的宝座让给了织田信长。
本鬼在前文《三好长庆为什么会被视为日本战国时代的“天下人”之一？》中提到，三好长庆被视为日本战国时代的“天下人”之一，三好家一度是日本最强大的战国大名。但日本的统一核心最后却是织田家及其后继丰臣家。那么三好家为什么没有成为日本的统一核心呢？
三好家在三好长庆在位期间达到了极盛，控制了山城、大和、伊贺、河内、和泉、淡路、阿波、赞岐、摄津半国和纪伊半国。然而由于各种原因，三好长庆没有对领地上的旧势力进行清理和改造。三好长庆甚至连杀父仇人细川晴元都没有报复，还在名义上继续认其为主。
正因如此，三好长庆能实行有效统治的领地最多四个半国，剩下的领地都存在统治不稳固的问题，被三好长庆架空的细川氏管领和室町幕府的足利将军都在等待扳倒三好长庆的时机。除了很多领地的统治不稳固之外，三好家上层内部还存在一个巨大的隐患——松永久秀。
松永久秀是三好长庆麾下最有才能的家臣，为三好长庆称霸近畿立下了显赫的功劳，三好长庆后来也将家中的日常政务交给松永久秀处理。但在“下克上”的战国时代，细川氏管领可以架空足利将军，三好重臣可以架空细川氏管领，那么家臣松永久秀自然可以架空三好家。
不过鉴于三好长庆是一代枭雄，松永久秀很难把三好长庆变成傀儡。于是松永久秀削弱与自己不对付的三好一门众，逐渐扩大自己的权势，以便在三好长庆死后控制三好家。由于松永久秀的阴谋，三好长庆的多位至亲家人突然死亡，连唯一的儿子三好义兴都死得不明不白。
多位亲人的突然死亡对三好长庆来说可谓沉重打击，导致三好长庆晚年变得精神恍惚，不得不越来越倚重松永久秀。松永久秀的权势自然越来越大，成为三好家的二号人物。永禄七年（1564年）三好长庆病死（一说被松永久秀毒杀），松永久秀控制了三好家的最高实权。
然而松永久秀终究不是三好长庆，他的专权引起了以三好三人众为代表的三好家其它派系的强烈不满，三好家的内战一触即发。以室町幕府将军足利义辉为代表的近畿反三好势力也趁机发难，结果就是松永久秀和三好三人众袭杀了足利义辉，三好家变成了全日本的“公敌”。
足利义辉死后，三好家的大规模内战随即爆发，三好家在近畿的统治全面崩溃。而一直在关注近畿局势的织田信长立刻抓住机会，以拥立足利义昭的名义大举上洛。无力抵抗织田信长七万上洛大军的三好家只得全面退出近畿，将“天下人”的宝座让给了织田信长。
