2万例具有心肌梗死或已知动脉粥样硬化心血管病病史的患者被随机分配其中一种剂量。长期以来，美国FDA通过开展上市后研究来监测和评价药物安全性。此外，FDA可设计研究检查药品上市后识别的安全性问题。FDA目前主要在肿瘤和罕见病领域，利用RWE来支持药品有效性决策。当批准基于单臂干预性试验，经常是使用平行对照组不合伦理或不可行，并且通常是基于初步数据预计效果强烈。
看到标题，广大医药CSO(Contract SalesOrganization，合同销售组织)从业人员的脑中可能会立刻浮现出“服务真实性”，这个在国内药品营销中耳熟能详的敏感热词。世界的本质是真实的，但是表象未必。药品营销正在逐步走向合规，回归临床价值驱动。这是医药商业发展的正确道路，也是广大患者乐见之事。
然而，定睛一看，我们要讲的是“真实世界证据(Real-WorldEvidence, RWE)”。这是什么呢？
（1）RWE是指通过分析“真实世界数据(Real-World Data, RWD)”产生的与医疗产品的使用及潜在获益或风险相关的临床证据。
（2）这一研究分析过程称为“真实世界研究(Real-World Study, RWS)”。
（3）RWD是从多种来源定期收集到的与病人健康状态和/或健康护理服务相关的数据。
图表1. 真实世界数据、研究和证据的关系
来源：公开信息，中康产业资本研究中心
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真实世界数据(RWD)
真实世界数据(RWD)来源广泛，可以是以特定研究目的开展的观察性研究数据，可以是基于真实医疗条件开展的干预性研究数据，也可以是非研究数据。数据来源包括电子病历(electronic medical record, EMR)、电子健康档案(electronichealth record, EHR)、医保理赔数据(claims data)、药品和疾病登记(product and disease registry)、个人健康设备收集的信息、出生死亡登记、公共健康监测数据、区域化数据等。数据量非常庞大，但由于数据的采集并非为某特定研究目的而设计，数据分散，异质性高，数据的完整性及准确性也存在一些问题。此外，医保数据一般由各级政府机构掌握，可及性较弱。
图表2. 真实世界数据的主要类型和来源
来源：公开资料，中康产业资本研究中心
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真实世界研究(RWS)
传统临床试验的设计通常是随机、对照、双盲，即将受试者随机分配为试验组和对照组，避免个体差异对试验的影响，且调查者和受试者都不知道被给予何种试验干预。因为这个特点，传统临床试验也称为随机对照临床试验(randomized controlled trial, RCT)。传统临床试验对于受试者的选择通常有严格的标准，且数据由专门研究人员按照标准程序收集，包括使用病例报告表(case report form, CRF)，随后进行统计分析。传统临床试验在有别于临床实际的理想环境下开展，强调控制混杂因素和优化数据质量，不属于真实世界研究。
真实世界研究涉及干预性研究(试验性研究)和观察性研究两种类型，多数情况下是观察性研究。干预性研究一般采用混合设计，即在传统临床试验严格设计的基础上，兼具贴近临床实际的“实效性”特点，如通过电子健康档案(EHR)、医疗索赔数据等途径收集真实临床场景下的医疗数据，属于真实世界研究范畴。观察性研究为非干预性临床研究设计，不被视为临床试验，可以是回顾性或前瞻性观察性研究。回顾性观察性研究是基于历史数据识别人群及决定暴露/治疗，在研究设计的时候即已决定变量和感兴趣的结果。前瞻性观察性研究则无历史数据，在研究开始时识别感兴趣的人群，随研究进行收集暴露/治疗及产生的数据。
2016年4月开始的研究ADAPTABLE(NCT02697916)即为一项可产生RWE的实效性随机试验(pragmatic randomized trial)。该试验比较两种常用的阿司匹林剂量(81毫克和325毫克)的获益和长期有效性。2万例具有心肌梗死或已知动脉粥样硬化心血管病病史的患者被随机分配其中一种剂量。此试验使用电子算法从全美患者中心临床研究网(National Patient-Centered Clinical Research Network, PCORnet)健康系统合作者识别潜在参与者。该试验以最低入/排标准整合入日常临床护理，并且除其中一种剂量的阿司匹林没有额外的治疗方案。试验使用从PCORnet获取的电子健康档案和医保数据来抓取主要终点，如死亡，因非致死心肌梗死或非致命卒中住院；以及次要终点，如冠脉动脉血管再生过程，因严重出血住院，和其他患者报告结果。
真实世界研究(RWS)是对临床常规产生的真实世界数据(RWD)进行系统性收集并进行分析，与随机对照临床试验(RCT)是互补的关系，并不对立。两者都需要科学合理的研究设计，试验方案，统计方法。区分真实世界研究和随机对照临床试验的标准是研究实施的场景。真实世界研究数据来自医疗机构、家庭、社区等，而不是存在诸多严格限制的理想环境。两者的比较见下表。
图表3. 传统临床试验和真实世界研究的比较
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RWE支持监管机构决策药品审评审批
为治疗重大疾病或满足临床需求，监管机构需要加快药物审评审批，相应地建立了一些新药特殊审批途径，如突破性疗法认定(Breakthrough Therapy Designation, BTD)、快速通道(FastTrack)、加速批准(Accelerated Approval)、适应性路径(adaptive pathway)。为缩短研发时间，前三种途径或者使用了临床替代终点，或者基于II期临床试验数据即可获批。适应性路径是指药物最初被批准用于可能受益最大的小部分患者群体，然后通过临床使用获得的数据，扩大到更广泛的患者人群。这些途径的批准包含了不确定性，因此需要上市后数据来验证初始评估。RWE能在日常临床实践中获取患者数据，使其成为监管机构判定药物安全性和有效性的首选证据。欧洲药品管理局(European Medicines Agency, EMA)适应性途径试点项目的最终报告强调，“试点第二阶段接受的18项提案均包括计划使用RWE来补充随机临床试验…”。
长期以来，美国FDA通过开展上市后研究来监测和评价药物安全性。FDA执行药物流行病学查询和研究的主要来源是“Sentinel System(前哨系统)”中的电子健康数据，包括医保数据和药房调剂数据。2018年8月此系统包含一个有18家数据合作方和合作研究所的网络，涵盖超过1亿人的数据，通常可查询多种来源的数据以分析药物的使用情况并评估安全问题。FDA的药物评估研究中心(CDER)和生物制品评估研究中心(CBER)通过Sentinel Initiative(哨点行动)下的药物流行病学研究项目来进行安全监控研究。在药品批准前，基于识别的安全隐患，FDA可设计能被“前哨系统”数据合作者执行的查询来提供关于安全性问题的信息。此外，FDA可设计研究检查药品上市后识别的安全性问题。例如，FDA使用“前哨系统”评估使用抗精神病药物后的中风风险(Taylor 2017)，使用雷诺嗪后的癫痫风险(Eworuke 2017)，延长或持续周期性口服避孕药后的静脉栓塞风险(Meony2017)。
FDA目前主要在肿瘤和罕见病领域，利用RWE来支持药品有效性决策。当批准基于单臂干预性试验，经常是使用平行对照组不合伦理或不可行，并且通常是基于初步数据预计效果强烈。支持性RWE包含从图表审查、扩展访问及其他操作设定中提取的历史响应率数据。博纳吐单抗(blinatumomab)最初通过加速批准获批治疗费城染色体阴性的复发或难治性B细胞前体急性淋巴性白血病(ALL)。该项批准基于一项单臂试验(NCT01466179)的完全缓解(complete remission, CR)和完全缓解持续时间(CRD)。这些数据与从美国和欧洲13家研究中心和医疗机构超过2000份的患者档案中选取694例患者的历史数据具有可比较性。基于这项研究产生的真实世界证据，FDA加速批准了该药的上市申请，但同时也要求开展传统随机对照临床研究(NCT02013167)以进一步证实临床受益。
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RWE方便市场准入的早期沟通
RWE的应用正在扩展到与卫生技术评估(heath technology assessment, HTA)机构和支付方的早期沟通中。提交给英国国家卫生与临床优化研究所(National Institute for Health and Clinical Excellence, NICE)的初始申报资料中，RWE占比从2015年的9%，到2016年的22%，再到2017年的37%。多数欧洲的卫生技术评估机构都针对真实世界数据的来源制定了建议，并发布实用性指南。同时，支付方逐渐意识到真实世界数据在消除新疗法的不确定性，和减少成本方面的价值。
例如在一个关于癌症新疗法的例子中，药企在早期与当地的卫生技术评估机构合作，已了解其全球临床试验项目产生的数据与当地卫生技术评估要求之间的差异。在没有总体生存(OS)数据的情况下，卫生技术评估机构认可通过研究无进展生存(PFS)对生活质量的影响，以推断药物对延缓病情发展的价值。药企通过了解支付方对特定患者群的OS结果的期望，制定针对性的策略来缩小证据差距，包括前瞻性的收集真实世界数据、嵌入患者报告结果(patient report outcome, PRO)，以及与相关数据源所有者合作，例如从专科癌症中心收集电子病历数据。
05
RWE辅助制定临床实践指南
真实世界证据(RWE)是来自于真实世界的临床实践，克服了高度控制的随机对照试验在代表真实世界中患者群体和治疗方案的局限性。真实世界证据根植于真实的临床实践，具有效率高、无需严格设定、研究易于开展等优势。药企可通过真实世界证据与医疗卫生利益相关方制定临床指南，从而为公司产品创造市场机会。欧洲呼吸学会特发性肺纤维化治疗指南、欧洲克罗恩病和结肠炎组织的治疗指南等均参考了真实世界证据。HTA在制定临床实践指南时同样也会纳入真实世界证据。英国来自NHS(国家医疗服务体系)临床实践研究数据链的真实世界数据已用于确认麻疹、腮腺炎、风疹(MMR)三联疫苗的安全使用、为NICE(国家卫生与临床优化研究所)癌症指南提供信息，以及用于改善糖尿病患者的高血压管理。
图表4. RWE应用场景及相关利益方诉求
来源：公开资料，中康产业资本研究中心
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结语
21 世纪是由大数据引导决策的时代。图像识别，文本识别，语音识别等技术的发展，可以实现异质化的真实世界数据(RWD)的快速结构化。大数据分析方法，云储存，云计算等技术的进步，使分散的海量真实世界数据整合及快速分析成为可能。这些技术进而给通过分析真实世界数据产生真实世界证据(RWE)带来了前所未有的便利。真实世界证据目前已被证明可以帮助监管机构决策药品审评审批，方便市场准入利益相关方的早期沟通，还可以帮助医疗卫生利益相关方制定临床实践指南。相信在新技术的推动下，真实世界证据一定能得到更加广泛和深入的应用。
